Dr. José Alberto Olivares Reyes

Mecanismos Transduccionales y Reguladores de Receptores de Membrana con Particular Interés en los Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCRs) y Receptores con Actividad de Cinasa de Tirosina (RTKs)

Estamos interesados en el estudio de receptores transmembranales y de los mecanismos por los que hormonas peptídicas activan respuestas funcionales en células blanco específicas. Este trabajo incluye la caracterización de la transducción de señales, y el procesamiento celular de los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) y los receptores con actividad de cinasa de tirosina (RTKs). Nuestro trabajo de investigación se enfoca en los receptores para la angiotensina II (Ang II), para el factor liberador de corticotropina (CRF), para la insulina y para el factor de crecimiento epidérmico y las vías de señalización celular que median sus acciones celulares. En adición, estamos interesados en la dinámica de las interacciones intermoleculares entre los GPCRs y los RTKs y sus implicaciones fisiológicas en el desarrollo de enfermedades críticas como la diabetes, la hipertensión, la resistencia a la insulina y el estrés entre otras muchas.

ÁREAS DE INVESTIGACIÓN ESPECÍFICAS


  1. Señalización y resistencia a la insulina, síndrome metabólico y diabetes: mecanismos de acción y regulación de las acciones de la insulina

    La insulina es una hormona liberada por las células beta pancreáticas en respuesta a niveles elevados de nutrientes en sangre, que controla funciones energéticas críticas como el metabolismo de la glucosa, de lípidos y de proteínas. Cuando la insulina se une a su receptor, éste desencadena múltiples vías de señalización que median sus acciones biológicas. La desregulación de las acciones de la insulina, ya sea por un exceso o una disminución de su síntesis, se ha asociado a alteraciones graves en el organismo como diabetes, obesidad e hipertensión. En los últimos años una condición anormal conocida como resistencia a la insulina ha recibido mucha atención ya que parece tener un papel crucial en el desarrollo de diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina es un estado patológico en el que las células que ordinariamente responden a la insulina dejan de hacerlo. Los individuos con resistencia a la insulina además de estar predispuestos al desarrollo de diabetes tipo 2, se les asocia frecuentemente con un número importante de desordenes de salud entre los que se encuentran la hipertensión, infección crónica, enfermedades de tipo cardiovascular y obesidad. Nuestro trabajo de investigación se ha centrado en comprender los mecanismos moleculares que conlleva a la resistencia a la insulina, uno de los signos predominante de la obesidad. Resultados de nuestro laboratorio demuestran que hormonas como la Angiotensina II (Ang II) promueven resistencia a la insulina en células de origen hepático y adiposo a través de mecanismos distintos. Esto resulta relevante por el hecho de que durante el desarrollo de la diabetes, coinciden un conjunto de enfermedades o factores de riesgo conocidos como "Síndrome Metabólico" o "Síndrome X" entre los que se incluyen, además de la resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia, hiperglicemia, obesidad e hipertensión. La Ang II, desempeña un papel clave en el desarrollo de la hipertensión, por lo que también la coincidencia de estos padecimientos reforzaría de manera determinante el desarrollo de resistencia a la insulina.

  2. Señalización e hipertensión: mecanismos de acción y regulación de la angiotensina II y de sus receptores AT1 y AT2

    La hormona angiotensina II (Ang II) es un importante regulador de la presión sanguínea y sus acciones se encuentran asociadas con proliferación celular e hipertrofia. Este péptido se une con igual afinidad a dos subtipos de receptores, denominados AT1 y AT2 que difieren en los mecanismos de transducción de señales y en las funciones fisiológicas que regulan. El receptor AT1 regula la mayoría de las acciones conocidas de la Ang II, incluyendo sus efectos cardiovasculares. En contraste, recientes evidencias sugieren que la activación del subtipo AT2 puede atenuar los efectos del receptor AT1 sobre la regulación de la presión sanguínea, el crecimiento cardiaco y vascular y la regeneración de tejido después de daño por infarto. En adición a estas acciones, el receptor AT2 desempeña un papel crítico en la ontogenia del riñón y ejerce efectos antiproliferativos, antifibróticos y proapoptóticos in vivo. En cultivos celulares, el receptor AT2 promueve la diferenciación neuronal y apoptosis e inhibe la proliferación celular inducida por factores de crecimiento. En células vasculares de músculo liso la angiotensina II ejerce efectos antagónicos por activación de sus receptores. Mientras que el receptor AT2 ejerce un efecto antiproliferativo, el subtipo AT1 promueve el crecimiento celular. De esta manera la línea principal del laboratorio es el estudio de los receptores AT1 y AT2 para la investigación de las vías intracelulares involucradas en la regulación del crecimiento, proliferación y diferenciación celular, además de su importancia e implicaciones en el área cardiovascular. Por otra parte, poco se conoce sobre los mecanismos reguladores de la actividad del receptor AT2 y lo que se sabe es que el receptor AT2 no se internaliza después de su activación por Ang II y que no se tienen evidencias de un proceso de desensibilización o de regulación de su actividad.

  3. Señalización y estrés: mecanismos de acción y regulación del factor liberador de corticotropina (CRF) y de sus receptores CRF1 y CRF2.

    En los últimos años, las enfermedades asociadas a condiciones y estilos de vida se han incrementado de manera notable, afectando seriamente la calidad de vida de un número importante de personas en todo el mundo. De especial consideración son aquellas enfermedades relacionadas a alteraciones en la conducta como la depresión, la ansiedad, trastornos del sueño y alimenticios que además condicionan el desarrollo de enfermedades psicosomáticas. Comprender los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo de estas enfermedades constituye un reto, debido a que existe todo un complejo sistema de regulación hormonal que se encarga de generar cambios en todo el organismo desde el nivel neuroendocrino, fisiológico, autonómico hasta el conductual, que permite mantener un estado homeostático. De este complejo sistema hormonal, el factor liberador de corticotropina (CRF) y sus péptidos relacionados, las urocortinas, desempeñan un papel central en la regulación de estas respuestas. Sus acciones se realizan a través de su interacción con receptores transmembranales denominados CRF1 y CRF2 que se expresan principalmente en células del sistema nervioso central y de tejidos periféricos. Debido a la importancia de este factor en coordinar y regular las respuestas al estrés, se ha reportado que alteraciones tanto en sus niveles circulantes como en el funcionamiento de sus receptores conducen al desarrollo de procesos patológicos inducido por estrés, particularmente la ansiedad, y la depresión. La capacidad de analizar y comprender los mecanismos de acción y de regulación del CRF en modelos celulares bajo estricto control experimental, constituye un importante punto de inicio para la transferencia y/o aplicación de los conocimientos generados por la investigación básica a la práctica clínica. El trabajo actual del laboratorio tiene como objetivo principal analizar los mecanismos moleculares que participan en las acciones del CRF, y dilucidar aquellos involucrados en regular sus efectos. Estudios recientes han demostrado que alteraciones en la señalización de este factor se encuentran estrechamente relacionadas al desarrollo de enfermedades asociadas al estrés. Nuestra hipótesis de trabajo plantea que una señalización aberrante de los receptores CRF1 y CRF2 contribuye a la fisiopatología de la depresión y de la ansiedad severa. Nuestro objetivo a largo plazo es el contribuir con la comprensión de los mecanismos involucrados en las acciones del CRF, sobre todo aquellos relacionados con patologías conductuales como ansiedad severa y depresión, así como el descubrimiento de blancos moleculares para el desarrollo de fármacos con fines terapéuticos.

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